La chemioterapia è stata sviluppata nel 1950 per uccidere le cellule cancerose. Queste cellule risultarono essere più suscettibili ai farmaci che influenzavano il metabolismo o la divisione cellulare delle cellule in rapida crescita piuttosto che quelle normali che avevano una crescita più lenta.

Questi nuovi trattamenti per il cancro, chiamati terapie mirate, si sono focalizzati nell’individuazione di quei segnali che portano le cellule tumorali a crescere e diffondersi, ed in quelli che invece causano la morte di queste cellule. Molte di queste nuove terapie mirate hanno avuto successo nel trattamento di vari tipi di tumore. In generale, sono disponibili sotto forma di pillole, e hanno tossicità minore rispetto alla chemioterapia convenzionale.

Questi nuovi agenti avranno con maggiore probabilità più effetto in cellule cancerose di pazienti che hanno particolari mutazioni: tali mutazioni rendono una particolare via metabolica essenziale per la sopravvivenza, crescita o moltiplicazione.

Per esempio, mutazioni a livello di BRAF sono individuate almeno in metà dei pazienti con melanoma, e queste mutazioni attivano una particolare via metabolica conosciuta come via delle MAP-chinasi. Se il tumore di un particolare paziente ha una mutazionea livello di BRAF, nuovi farmaci come Zelboraf potrebbero essere utili. Di contro, pazienti che non hanno queste mutazioni non potranno però beneficiarne.

Sotto, ci sono una serie di agenti allo studio, tra i quali uno che è stato approvato per il trattamento del melanoma. Sono messi in ordine a seconda di quale via metabolica dovrebbero inibire.

 BRAF

Circa il 50-60% di tutti i malati di melanoma ha una mutazione in un gene chiamato BRAF V600E e questa mutazione è stata collegata alla progressione del melanoma dai melanociti (cellule pigmentanti normali) nella pelle. Il gene da sé non è responsabile per lo sviluppo del melanoma, dal momento che le mutazioni in BRAF sono state trovate anche nelle cellule dei nei. Molti farmaci hanno come target questa via metabolica.

  • Dabrafenib è stato il secondo di questa classe di farmaci ad entrare negli studi clinici. Gli studi di fase I/II hanno mostrato un’efficacia pari allo Zelboraf. La fase III è stata completata di recente e si attendono i risultati nel 2012.
  • RAF-265 è un potente inibitore di Raf, con un alto profilo di selettività che inibisce tutte e 3 le isoforme di RAF, così come BRAF, con alta potenza. RAF265 è in fase I e II di studi clinici per il melanoma maligno.
  • XL281 è un inibitore specifico delle chinasi RAF, compreso la forma mutante di BRAF, e ha finito adesso i test di fase I.
Inibitori di BRAF in pazienti con metastasi cerebrali

I pazienti con melanoma spesso soffrono anche di metastasi cerebrali, e molti farmaci non sono in grado di raggiungere il cervello. I pazienti con metastasi cerebrali sono stati esclusi all’inizio dagli studi clinici che hanno portato all’approvazione del vemurafenib, ma alcuni studi suggeriscono che gli inibitori BRAF possono penetrare dentro il cervello. Al momento, gli inibitori BRAF vemurafenib e debrafenib sono testati in tale tipologia di pazienti.

Melanoma Pediatrico

Vemurafenib sarà testato in ragazzi tra i 12 e i 17 anni

Inibitori BRAF in Combinazione

Ci sono numerosi studi clinici atti a trovare la combinazione ideale di vemurafenib (Zelboraf) con nuovi e vecchi farmaci. Saranno inoltre effettuati test per vedere l’efficaci della combinazione di Debrafenib.

  • Vemurafenib + Ipilimumab (Yervoy) è una combinazione di una terapia mirata e immunoterapia in pazienti con mutazione nel gene BRAF V600.
  • Vemurafenib + Bevacizumab (Avastin) è una combinazione di terapia mirata con terapia anti-angiogenesi.
  • Vemurafenib + BKM120 combina due terapie mirate. BKM120 è un agente che colpisce in maniera selettiva una molecola chiamata  fosfatidilinositol 3-chinasi (PI3K).
  • Dabrafenib + Trametinib combina una terapia mirata con un inibitore MEK. Studi di fase II hanno dimostrato che la frequenza di risposta favorevole di tale combinazione è simile a quella di dabrafenib da solo, ma con l’aggiunta di trametinib la risposta favorevole dura più a lungo e con minori effetti collaterali. Al momento uno studio con dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo è in fase di preparazione.
MEK

MEK è una componente critica della via metabolica delle MAP chinasi, coinvolta nella crescita e sopravvivenza delle cellule cancerose

  • Trametinib è un potente e altamente selettivo inibitore dell’attivazione MEK e della attività chinasica. Si trova in uno studio clinico di fase II per investigare la risposta oggettiva al trattamento, la sicurezza e la farmacocinetica in pazienti con mutazione in BRAF V600E che sono stati già trattati con un inibitore BRAF.
  • Selumetinib è somministrato sia come agente in monoterapia sia in combinazione con MK-2206 (un nuovo composto che inibisce un altra importante proteina per la crescita tumorale chiamata Akt). Al momento, il farmaco è stato testato in pazienti con mutazioni su BRAF V600 per i quali la malattia non ha subito una decrescita dopo trattamento con vemurafenib o dabrafenib.
 C-KIT

Mutazioni in KIT sono state viste più frequentemente in sottotipi di melanoma, in particolare in quello acrale, melanoma delle mucose e nei melanoma associati con intenso danno solare. In questi pazienti è stato riportato che il trattamento con inibitori KIT come imatinib e sunitimib ha dato importanti benefici

  • Imatinib: imatinib (Gleevec) è stato approvato per il trattamento della leucemia cronica mielinica e dei tumore stromali gastrointestinali. Un netto restringimento del tumore è stato riportato in pazienti con melanoma con mutazioni in KIT e molteplici studi in fase II stanno al momento testando imatinib da solo o in combinazione con alcuni chemioterapici.
  • Nilotinib (Tasigna) è stato approvato per il trattamento della leucemia mieloide cronica ed è al momento allo studio in pazienti con melanoma che presenta mtuazioni in KIT.
  • Dasatinib (Sprycel) è approvato per la leucemia mieloide cronica ed è stato testato in molti studi di fase III per pazienti con melanoma che presenta mutazioni in KIT.
Altri potenziali target per il trattamento del melanoma

Numerose altre vie metaboliche sono al momento allo studio per il melanoma. Questa è una breve lista delle vie per cui alcuni farmaci sono stati testati in un studi clinici preliminari: CDK2, CDK4 e ERBB4.

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