Cosa fal’associazione di Zelboraf+Cotellic blocca una via intracellulare coinvolta nella proliferazione delle cellule tumorali agendo su 2 bersagli molecolari (BRAF e MEK).

Come funziona: lo Zelboraf è un inibitore della attività tirosin-chinasica della proteina BRAF; Cotellic è un inibitore di MEK, una proteina che trasmette il segnale di BRAF. La proteina BRAF, normalmente coinvolta nella regolazione della crescita cellulare, si presenta mutata e pertanto costitutivamente attiva in almeno la metà dei pazienti con melanoma in stadio avanzato.  La mutazione  più frequente è la V600E, tuttavia in una piccola percentuale di casi è possibile riscontrare mutazioni differenti dello stesso codone V600, in particolare nel 5% dei casi può esservi la mutazione V600K. Molto più rara la presenza delle altre mutazioni. L’associazione di Zelboraf+Cotellic blocca la funzione di BRAF e MEK arrestando perciò la crescita cellulare della neoplasia.

In quali pazienti si usa: l’associazione di Zelboraf+Cotellic è utilizzata nel trattamento di pazienti con  melanoma inoperabile in stadio III (melanoma che non può essere rimosso chirurgicamente) o in stadio IV, presentanti la mutazione V600 su BRAF. Prima di prescrivere il farmaco, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato. La combinazione andrebbe preferita alla monoterapia con Zelboraf in tutti i pazienti, salvo controindicazioni all’utilizzo degli inibitori di MEK (vedi effetti collaterali).

Come si somministra: per via orale. Inizialmente, tutti i pazienti ricevono 960 mg di farmaco due volte al giorno (4 compresse al mattino e 4 compresse alla sera) e Cotellic 60 mg una volta al giorno (3 compresse al mattino) per 21 giorni ogni 28 giorni (ogni 3 settimane di terapia è prevista una settimana di pausa). In caso di effetti collaterali che richiedano una riduzione di dose, alcuni pazienti potranno assumere Zelboraf a 720 mg due volte al giorno (3 compresse al mattino e 3 compresse alla sera) o 480 mg due volte al giorno (2 compresse al mattino e 2 compresse alla sera) e Cotellic 40 mg al giorno (2 compresse al mattino) o 20 mg al giorno (1 compressa al mattino).

Efficacia: l’associazione di Zelboraf+Cotellic si è dimostrata superiore rispetto alla terapia con solo Zelboraf in termini di entità di regressione tumorale e prolungamento della sopravvivenza. Anche se non sono stati condotti studi di confronto, l’efficacia dell’associazione di Zelboraf+Cotellic è sovrapponibile a quella di Tafinlar+Mekinist, un’altra combinazione di inibitore di BRAF+MEK approvata per il trattamento del melanoma.

Effetti collaterali: per gli effetti collaterali dovuti a Zelboraf, vedi la sezione dedicata. L’associazione di Zelboraf+Cotellic ha permesso di ridurre alcuni effetti collaterali cutanei, quali l’insorgenza di nuovi tumori cutanei e l’alopecia.

Gli effetti collaterali più frequenti con la combinazione rispetto alla monoterapia sono:

  • Nausea
  • Diarrea
  • Diminuzione della frazione di eiezione ventricolare cardiaca
  • Disturbi alla vista

Importante: prima di iniziare la terapia con inibitori di MEK, è necessaria una valutazione oculistica e cardiaca. Tali valutazioni andranno proseguite periodicamente anche in corso di trattamento.