I nuovi risultati dello studio KEYNOTE-054 dimostrano come, nei pazienti con melanoma localizzato ad alto rischio, in stadio III, la terapia adiuvante con il farmaco immunoterapico anti PD-1 pembrolizumab, somministrata per un periodo di un anno dopo l’asportazione del tumore, riduca in modo significativo il rischio di recidiva della malattia. I dati aggiornati del trial sono stati presentati al meeting (virtuale) dell’American Society of Medical Oncology 2020.

Il miglioramento in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS), in un periodo di follow-up di tre anni, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati.

«Per circa 50 anni, abbiamo cercato di definire il ruolo della terapia adiuvante nel melanoma in stadio III» ha spiegato Alexander M.M. Eggermont, professore di oncologia all’Università di Parigi-Sud, tra gli autori dello studio. «Negli ultimi 5 anni ci siamo impegnati ad analizzare i farmaci attivi in questo contesto».

«I dati dello studio KEYNOTE-054 sono importanti perché confermano, con un follow-up più lungo, quanto già osservato precedentemente, ovvero che il trattamento con pembrolizumab, somministrato per un periodo di un anno, è più efficace del placebo, con una riduzione del rischio di progressione della malattia pari al 44%. Il dato si mantiene costante indipendentemente dall’espressione di PD-L1, dalla presenza o meno di mutazioni del gene BRAF e dal tipo di malattia in stadio III» ha sottolineato Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale” di Napoli.

Lo studio KEYNOTE-054
Lo studio KEYNOTE-054 (NCT02362594) è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 1019 pazienti con melanoma in stadio III, che erano ad alto rischio di recidiva dopo la resezione completa del tumore.

I pazienti con melanoma in stadio III hanno una malattia metastatica in uno o più linfonodi regionali. Il rischio di recidiva dipende dal numero di linfonodi colpiti e dal carico tumorale. I pazienti classificati come ad alto rischio di recidiva hanno uno o più linfonodi regionali con metastasi del melanoma.

La randomizzazione è stata fatta entro 12 settimane dall’intervento e i pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab 200 mg o un placebo per via endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di un anno (un totale di 18 somministrazioni) o fino alla comparsa di una recidiva o di una tossicità non tollerabile.

Le caratteristiche dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci. Nel braccio pembrolizumab, il 15% dei pazienti era in stadio IIIA, il 46% in stadio IIIB, il 39% in stadio IIIC.

Gli endpoint principali dello studio erano l’RFS nella popolazione generale e nei pazienti PD-L1-positivi.

«Si tratta di uno studio interessante, perché i pazienti del gruppo placebo che recidivavano potevano passare al trattamento con pembrolizumab. Inoltre, quelli assegnati a pembrolizumab che recidivavano più di 6 mesi dopo il completamento del ciclo di un anno di trattamento con l’anti-PD-1 potevano riprenderlo. Questo disegno con crossover ci consente di analizzare se la terapia adiuvante con pembrolizumab subito dopo l’intervento chirurgico sia migliore o meno rispetto al trattare solo i pazienti che ricadono e iniziano la terapia al momento della recidiva» ha spiegato Ascierto.

Dati a 15 mesi già presentati e pubblicati sul NEJM
Dopo un follow-up mediano di 15 mesi, il tasso di RFS a un anno era risultato del 75,4% (IC al 95% 71,3-78,9) con l’inibitore di PD-1 contro 61% (IC al 95% 56,5- 65,1) con il placebo (HR, 0,57; IC al 98,4% 0,43-0,74; P < 0,0001) e il beneficio di RFS si era osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dallo stato mutazionale di BRAF. Questi dati erano stati presentati nel 2018 al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Sulla base di questi dati le agenzie regolatorie, Ema ed Fda, avevano approvato il farmaco come terapia adiuvante in questa popolazione di pazienti.

Risultati nuovi ed aggiornati presentati all’ASCO2020
Dopo un follow-up mediano di 3,05 anni, il tasso di RFS è risultato nuovamente superiore con pembrolizumab rispetto al placebo nella popolazione generale (64% contro 44%; HR 0,56; IC al 95%, 0,47-0,68), così come negli 853 pazienti con tumori PD-L1-positivi (65% contro 46%; HR 0,57; IC al 95%, 0,43-0,74). Il beneficio di RFS è stato osservato anche nei 440 pazienti con tumori con BRAF mutato (62% contro 37%; HR 0,51; IC al 95% 0,36-0,73) e nei 448 soggetti senza mutazioni di BRAF (62% contro 47%; HR 0,66; IC al 95% 0,46-0,95).

«Un altro dato interessante riguarda la sopravvivenza senza metastasi a distanza. Anche in questo caso, l’anti PD-L1 si è dimostrato superiore al placebo, riducendo del 45% il rischio di sviluppare tali metastasi rispetto al controllo, con un Hazard Ratio di 0,55» ha aggiunto Ascierto.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità si è mantenuto coerente con i dati precedenti.

A.M. Eggermont, et al. Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: New recurrence-free survival results from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial at three-year median follow-up. J Clin Oncol 38: (suppl; abstr 10000).
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