Disponibile anche in Italia a carico del Servizio sanitario dal nazionale la combinazione dei farmaci a bersaglio molecolare (‘target’) encorafenib e binimetinib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico, portatori della mutazione BRAF V600, determinata con un test validato. L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), infatti, ha appena autorizzato la rimborsabilità di encorafenib in associazione con binimetinib per questa indicazione.

Prolungamento della sopravvivenza globale e libera da progressione
Nel nostro Paese sono circa 1.000 le persone ogni anno potranno beneficiare di questa nuova terapia mirata, che ha proprietà farmacologiche innovative ed è in grado di migliorare sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.

“L’ incidenza-101″ incidenza del melanoma, un tumore della pelle particolarmente aggressivo in fase metastatica, è raddoppiata nell’ultimo decennio» ha affermato Paolo Ascierto, Direttore del Dipartimento di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘Pascale’ di Napoli. «Nel 2019, in Italia, sono stati stimati 12.300 nuovi casi, di cui circa il 50% presenta la mutazione del gene BRAF. È pertanto fondamentale una corretta determinazione dello stato mutazionale di BRAF per selezionare la terapia più adeguata ed efficace» per questi pazienti.

Ok agenzia regolatoria frutto dello studio COLUMBUS
La decisione dell’Aifa, che segue l’ok della Commissione europea ottenuto nel settembre 2018, si basa sui risultati dello studio di fase 3 COLUMBUS, un trial multicentrico internazionale che ha coinvolto 577 pazienti, pubblicato nello stesso mese su The Lancet Oncology.

Nello studio, la combinazione di encorafenib (450 mg, una volta al giorno) e binimetinib (45 mg, due volte al giorno) ha mostrato di migliorare in modo significativo la mediana di PFS rispetto a vemurafenib in monoterapia (960 mg, due volte al giorno): 14,9 mesi contro 7,3 mesi ( hazard ratio [HR] 0,54; IC al 95% 0,41–0,71; p a due code < 0,001).

«La riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione o morte è stata del 49%. Non solo. Il beneficio si mantiene nel tempo, perché il 29% dei pazienti è libero da progressione a 3 anni dal termine della terapia» ha sottolineato Ascierto.
Inoltre, la doppietta ha migliorato in modo significativo la mediana di OS rispetto al farmaco di confronto 33,6 mesi, rispetto ai 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia, con una riduzione del rischio di morte del 39% (HR 0,61; IC 95%: 0,47–0,79; p<0,0001).

«Lo studio COLUMBUS ha inoltre dimostrato che i pazienti che ricevono il trattamento in associazione presentano maggiori probabilità di ottenere una riduzione clinicamente rilevante del carico tumorale. Questi dati sono molto promettenti per un’associazione di BRAF-MEK inibitori, in relazione all’efficacia e soprattutto guardando il profilo di sicurezza» ha aggiunto il professore.

Questi ottimi risultati sono spiegabili grazie alla presenza di encorafenib, un inibitore di BRAF di nuova generazione, che svolge un’azione più potente e duratura rispetto agli altri farmaci della stessa classe.

Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Negli studi clinici, la combinazione dei due farmaci target si è dimostrata ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni (quelli con un’incidenza non inferiore al 25%) che si sono manifestati nei soggetti trattati con encorafenib e binimetinib alla dose raccomandata (274 pazienti, trattati in due studi di fase 2 e nello studio COLUMBUS) sono stati astenia, nausea, diarrea, vomito, distacco della retina, dolore addominale, artralgia, aumento di creatinchinasi nel sangue e mialgia.

«Anche i profili di tollerabilità e sicurezza di encorafenib e binimetinib sono peculiari» ha spiegato Paola Queirolo, Direttore della Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. «Prevalgono eventi non sintomatici, con una riduzione di entrambi gli eventi avversi che caratterizzano le altre combinazioni, fotosensibilità e piressia (febbre). Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con encorafenib associato a binimetinib a causa della fotosensibilità. La piressia è stata lieve (grado 1) per più della metà dei pazienti che l’hanno manifestata e nessuno ha avuto uno stato febbrile di grado IV».

Nello studio, il 6% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi che hanno portato a sospendere la terapia perché sospettati di essere correlati con il trattamento in studio.

Beneficio sulla qualità di vita
«Nello studio COLUMBUS – ha spiegato la professoressa –, la durata del trattamento con l’associazione di encorafenib e binimetinib (51,2 settimane) è stata superiore rispetto alla monoterapia con encorafenib (31,4 settimane) e vemurafenib (26,3 settimane). Ciononostante, la percentuale di pazienti che ha interrotto il farmaco o ridotto la dose a causa di un evento avverso è risultata inferiore con l’associazione rispetto a vemurafenib. Significativo, nei pazienti trattati con l’associazione, anche il vantaggio della qualità di vita, misurato in termini di salute globale, di funzionamento emotivo e sociale, dolore, insonnia, perdita di appetito e fatica».

L’associazione encorafenib-binimetinib fornisce, dunque, un nuovo parametro di riferimento rispetto alle associazioni di inibitori di BRAF e inibitori di MEK, ed è una importante nuova opzione di trattamento per i pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutato.

l vantaggio di una terapia orale
«È importante avere a disposizione nuove armi che garantiscano vantaggi in termini di tempo libero da progressione, di sopravvivenza, ma soprattutto di qualità di vita» ha affermato Monica Forchetta, presidente dell’Associazione Pazienti Italia Melanoma (APaIM).
«In questa fase di emergenza causata dal coronavirus, in cui il sistema sanitario deve sostenere grandi carichi di lavoro, la disponibilità di una terapia orale che può essere assunta a casa è determinante, perché i pazienti non sono costretti a recarsi in ospedale per la cura» ha sottolineato.

Inoltre, ha concluso Forchetta, «questi risultati sono ottenuti grazie alle sperimentazioni. Le Associazioni devono sensibilizzare i pazienti oncologici sull’importanza della ricerca clinica, per far capire loro che, proprio entrando in una sperimentazione, è possibile accedere a terapie innovative anni prima della loro commercializzazione».

Il melanoma metastatico BRAF-mutato
Il melanoma si sviluppa quando un danno non riparato del DNA dei melanociti, le cellule della pelle preposte alla sintesi della melanina, provoca mutazioni che possono portare alla proliferazione e formazione di tumori maligni.
Il melanoma metastatico è il tipo di tumore della pelle più aggressivo, è potenzialmente letale ed è associato a bassi tassi di sopravvivenza e a una prognosi sfavorevole.
Esistono diverse mutazioni che possono portare al melanoma metastatico, ma quelle più comuni interessano il gene BRAF. In Europa, ogni anno, vengono diagnosticati più di 144.000 nuovi casi di melanoma, la metà dei quali circa presenta mutazioni di BRAF, che rappresentano un bersaglio chiave nel trattamento del melanoma metastatico.

Encorafenib e binimetinib: perchè insieme?
Sia encorafenib sia binimetinib sono piccola molecole per uso orale; encorafenib è un inibitore di nuova generazione della protein-chinasi BRAF, mentre binimetinib è un inibitore della protein chinasi MEK, che svolge ruoli chiave nell’attivazione della via di trasmissione del segnale della proteina MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) ed è spesso sovraregolata in diversi tipi di cellule tumorali.

Il segnale trasmesso lungo il pathway della MAPK ha un ruolo importante nelle cellule normali, perché è responsabile della regolazione dei processi di crescita e differenziazione cellulare. Nelle cellule tumorali che presentano il gene BRAF mutato, il processo di attivazione del segnale lungo la via della MAPK è differente e si associa a una proliferazione cellulare incontrollata. In altri termini, quando è mutato, il gene BRAF si comporta come un interruttore sempre acceso in grado di stimolare continuamente la proliferazione cellulare, diversamente da quanto avviene in condizioni fisiologiche, nelle quali il gene BRAF va incontro ad ‘accensione e spegnimento’ sulla base dei segnali di attivazione o inattivazione che riceve.

L’attivazione non appropriata delle proteine del pathway della MAPK è stata dimostrata in molti tumori tra cui il melanoma, il tumore del colon-retto, quello del polmone non a piccole cellule, quello della tiroide e altri.

Leggi i dati dello studio COLUMBUS