LE TERAPIE IMMUNOLOGICHE E A BERSAGLIO MOLECOLARE NELLA LOTTA CONTRO IL MELANOMA. DI COSA SI TRATTA?

Ne parliamo con il dottor Luca Paruzzo, medico e specializzando di oncologia presso l’Università degli Studi di Torino.

Il melanoma è un tumore maligno della cute. Origina dai melanociti, cellule predisposte alla produzione del pigmento responsabile del colore della nostra pelle, la melanina. La sua incidenza, ovvero il numero di persone che in un anno si ammalano di questa malattia, è di circa 20 uomini e 16 donne ogni 100.000 abitanti.

Il cambiamento dell’aspettativa di vita

Prima del 2010, l’aspettativa di vita dei pazienti con melanoma allo stadio IV (stadio in cui le cellule neoplastiche hanno già dato metastasi a distanza) era inferiore a un anno. Grazie allo sviluppo di terapie volte a potenziare il sistema immunitario (immunoterapie) o a colpire alterazioni genetiche presenti nelle cellule cancerose (le cosiddette terapie a bersaglio molecolare o target therapies) la prognosi di questi pazienti è completamente cambiata, permettendo di raggiungere una sopravvivenza mediana (tempo in cui il 50% dei pazienti è ancora in vita) di 72 mesi.

Ma che cosa sono e come funzionano le immunoterapie?

Le immunoterapie sono farmaci che hanno lo scopo di “restaurare” la capacità del sistema immunitario del paziente di rispondere al tumore. L’interazione tra tumore e sistema immunitario è, infatti, qualcosa di molto complesso, che vede una progressiva capacità del tumore stesso di bloccare la risposta immunitaria della persona che ne è affetta. Questa inibizione della risposta immunitaria avviene a livello di alcuni specifici posti di blocco, nei quali si verifica l’interazione tra recettori e molecole segnale che fa sì che si spengano le difese immunitarie (PDL1 con PD1 e CTLA4 con B7). Le immunoterapie vanno, quindi, ad agire proprio a livello di questi veri e propri segnali di stop, permettendo così un’attivazione continua delle difese immunitarie che possono pertanto agire e uccidere le cellule tumorali. I principali farmaci immunoterapici, attualmente approvati in Italia per il trattamento del melanoma metastatico, sono agenti Anti PD1 (Pembrolizumab e Nivolumab) e anti CTLA4 (Ipilimumab). In particolari condizioni cliniche questi due farmaci possono essere anche utilizzati in combinazione.

E le target therapies?

Le terapie a bersaglio molecolare vanno invece a colpire delle alterazioni geniche (nel melanoma, in particolare, la mutazione di BRAF) che agiscono come degli interruttori che, una volta attivati, danno vita a una continua stimolazione della moltiplicazione delle cellule tumorali. Nel melanoma queste terapie sono rappresentate dalla combinazione di agenti anti BRAF (Dabrafenib, Encorafenib e Vemurafenib) in combinazione con agenti anti MEK, una molecola che, se inibita, aiuta a bloccare la mutazione attivante di BRAF (Binimetib, Cobimetinib e Trametinib).

Trova le differenze

La differenza fondamentale tra i due approcci terapeutici è intrinseca al loro meccanismo d’azione: l’immunoterapia ha un’azione più lenta ma più duratura in quanto l’attivazione del sistema immunitario può essere mantenuta anche dopo la sospensione del trattamento. L’azione delle terapie a bersaglio molecolare, invece, è legata alla continua somministrazione del farmaco. Questo differente meccanismo d’azione si riflette anche sul profilo di tossicità in quanto, sebbene estremamente efficaci, questi trattamenti sono gravati da effetti collaterali di varia frequenza e gravità. Se gli effetti delle target therapies sono, infatti, transitori e svaniscono con l’interruzione del trattamento, gli effetti avversi delle immunoterapie possono essere duraturi e talvolta permanenti.

Quali i prossimi obiettivi

In questo scenario così promettente ed efficace, l’obiettivo dovrà essere sempre più quello di identificare dei marcatori predittivi di risposta al trattamento, in modo da riuscire a individuare i pazienti rispondenti alle possibili terapie per massimizzarne l’efficacia limitando gli eventi avversi.