Il dinamico e mutevole panorama del melanoma oggi

Prima del 2011, l’arena del trattamento del melanoma era in un era in un periodo di carenza così deludente, durante il quale ai pazienti venivano offerti solo pochi trattamenti e pochi con stadi avanzati del cancro erano ancora vivi un anno dopo l’inizio del trattamento. In netto contrasto, nell’ultimo decennio, c’è stata una marea di trattamenti nuovi e altamente efficaci che sono diventati disponibili per i pazienti, così come un diluvio di nuove terapie promettenti attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici. Nel loro insieme, questa marea di attività ha cambiato radicalmente il panorama del melanoma.

Oggi più della metà dei pazienti con diagnosi di melanoma avanzato e trattati con queste nuove terapie sono vivi cinque anni dopo la diagnosi. “Ora possiamo davvero avere un controllo duraturo della malattia simile a una cura”, ha osservato Hussein Tawbi dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas.

Grazie agli studi clinici che dimostrano l’efficacia dei trattamenti somministrati ai pazienti con melanoma in fase iniziale, compresi i trattamenti somministrati prima dell’intervento chirurgico, la possibilità di ottenere una cura è ancora migliore, con un minor numero di pazienti che progrediscono verso la malattia metastatica, ha aggiunto il dott. Luca dell’Università di Pittsburgh. “È un panorama mutevole in cui stiamo somministrando cure nelle prime fasi della malattia”, ha affermato. I trattamenti combinati stanno anche promuovendo risposte migliori e sono ora standard di cura, e gli studi stanno mostrando come sequenziare i trattamenti in modo efficace quando i risultati ottimali non vengono inizialmente raggiunti.

A modellare ulteriormente il panorama del melanoma sono due terapie di prima classe, che hanno recentemente ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento del melanoma. Uno è il primo farmaco approvato specificamente per il melanoma dell’occhio (melanoma uveale), che tradizionalmente resiste a molti trattamenti. L’altro è una combinazione dell’immunoterapia checkpoint approvata, nivolumab, con un altro farmaco mirato a un diverso checkpoint immunitario, chiamato LAG-3 che aumenta la risposta immunitaria ai tumori. LAG-3 è un checkpoint immunitario completamente distinto rispetto a quelli bloccati dalle immunoterapie esistenti che prendono di mira CTLA4 o PD1/PD-L1. E mentre i ricercatori continuano a scoprire perché circa la metà di tutti i pazienti con melanoma non risponde ai trattamenti attuali, stanno ideando e testando molte terapie innovative in migliaia di studi clinici per il melanoma e altri malati di cancro. “Ci sono più agenti all’orizzonte che potrebbero continuare ad espandere le nostre opzioni di trattamento”, ha sottolineato Luke.

Scegliere la giusta strategia di trattamento
Con più opzioni arrivano più scelte e i risultati dei recenti studi clinici continuano a guidare e informare il processo decisionale clinico. La terapia combinata con l’immunoterapia del punto di controllo o le terapie mirate si sono dimostrate più efficaci dei trattamenti a singolo agente, ma le terapie triple – che combinano le immunoterapie del punto di controllo con le terapie mirate BRAF/MEK – non hanno generato un beneficio così sostanziale come speravano i medici.

Per i pazienti con melanoma mutante BRAF avanzato, la questione di quale trattamento somministrare per primo – immunoterapia o terapia combinata mirata a BRAF/MEK – è stata una questione aperta. Tuttavia, un nuovo studio chiamato DREAMSEQ ha dimostrato che le immunoterapie hanno superato le terapie mirate come primi trattamenti perché generano risposte più durature. Il presidente del comitato consultivo medico dell’MRA, il dott. Michael Atkins, della Georgetown University, ha riferito che “DREAM-SEQ ha risposto in modo definitivo che i medici dovrebbero somministrare prima la terapia immunitaria piuttosto che una terapia mirata nei pazienti con melanoma BRAF metastatico”.

Ha notato che molti pazienti a cui sono state somministrate terapie mirate hanno prima sviluppato metastasi cerebrali, ma ciò è stato raramente osservato nei pazienti che hanno ricevuto e risposto all’immunoterapia per primi. “La maggior parte dei pazienti con malattia allo stadio 4 probabilmente ha metastasi cerebrali non rilevabili nel momento in cui stiamo iniziando a trattarli, ha ipotizzato, quindi il valore dell’immunoterapia in primo luogo è che previene le ricadute nel cervello”, ha sottolineato il dott. Atkins.

È incoraggiante che l’immunoterapia combinata funzioni anche per i pazienti con metastasi cerebrali rilevabili, ha riferito il dott. Tawbi. “I dati di tre anni di un altro studio clinico mostrano una sopravvivenza del 72% per una popolazione di pazienti [con metastasi cerebrali] che un decennio fa aveva meno del 20%, una sopravvivenza a un anno, quindi questa è un’enorme differenza”, ha detto.

Nuovi farmaci per il melanoma ottengono l’approvazione della FDA
Hussein Tabi

OPDUALAG approvato per il trattamento del melanoma avanzato
Solo circa la metà dei pazienti con melanoma risponde anche ai trattamenti più recenti. Quindi, il dottor Tawbi e altri hanno sottolineato la necessità di altri nuovi trattamenti e sono rimasti colpiti da quelli recentemente approvati dalla FDA. La nuova immunoterapia Opdualag, che combina la nuova immunoterapia relatlimab con nivolumab basato su PD-1, ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto ai pazienti trattati con nivolumab da solo. È incoraggiante che relatlimab non si sia sostanzialmente aggiunto al tasso di reazioni avverse gravi di nivolumab. “Le nuove combinazioni non hanno mostrato molta più tossicità, ma hanno mostrato più benefici, quindi siamo davvero entusiasti di questi risultati”, ha affermato il dott. Tawbi.

L’investigatore finanziato dall’MRA, il dott. Evan Lipson, della Johns Hopkins University, ha aggiunto che “questa è una storia che sta appena iniziando a essere scritta”, poiché ci sono quasi una dozzina di composti che prendono di mira il LAG-3 – che si rivolge al relatlimab – attualmente in fase di test.

KIMMTRAK approvato per il trattamento del melanoma uveale metastatico
La dott.ssa Marlana Orloff, della Thomas Jefferson University, ricercatrice finanziata dall’MRA, ha riferito del farmaco recentemente approvato chiamato tebentafusp (KIMMTRAK), che prende di mira una proteina che si trova comunemente nel melanoma uveale. Questi melanomi dell’occhio tendono ad essere resistenti al trattamento. I test iniziali in pazienti con melanoma uveale trattati con terapie multiple prima di ricevere tebentafusp hanno avuto un’impressionante sopravvivenza a un anno del 70%. Test clinici più avanzati hanno rilevato che ha quasi raddoppiato la sopravvivenza globale di un anno rispetto all’immunoterapia checkpoint, rendendolo il nuovo standard di cura per i pazienti con melanoma uveale metastatico, secondo il dott. Orloff.

Ma ha notato che non tutti i pazienti con melanoma uveale hanno il marcatore molecolare necessario affinché la terapia funzioni. Tutti i pazienti trattati con tebentafusp devono avere la variante del gene HLA-A*02:01, che si trova in circa il 44% dei bianchi, il 22% dei neri, il 19% degli asiatici/delle isole del Pacifico e il 40% degli indiani d’America/dell’Alaska . I medici testeranno per HLA-A*02:01 prima di prescrivere tebentafusp.

“Tebentafusp ci ha spalancato la porta nel mondo del melanoma uveale e ci sono molti farmaci negli studi clinici che ora mostrano più promesse di quanto non siano mai stati”, ha affermato il dott. Orloff.

Ha anche evidenziato il piccolo gruppo di pazienti nello studio che sono stati successivamente trattati con l’immunoterapia checkpoint dopo aver ricevuto tebentafusp. Tebentafusp sembrava risensibilizzare questi pazienti all’immunoterapia e hanno continuato a raddoppiare il loro tasso di risposta iniziale. Ciò suggerisce che i medici potrebbero migliorare la risposta del paziente combinando e sequenziando tebentafusp con le terapie esistenti. Un altro ricercatore finanziato dalla MRA, il dottor Bill Harbour, dell’Università del Texas Southwestern, ha sottolineato che il relatlimab è promettente anche per i pazienti con melanoma uveale perché il suo bersaglio (LAG3) è prominente nei melanomi uveali.

Le Promettenti terapie sperimentali
L’interleuchina 2 è stata utilizzata come trattamento per il melanoma sin dagli anni ’90 poiché è noto per stimolare una risposta immunitaria ai tumori. Ma può causare così tanti gravi effetti collaterali e ha un tasso di risposta così basso rispetto alle attuali terapie immunitarie che oggi viene usato raramente. Quindi, diverse persone al MRA Scientific Retreat hanno riferito del loro entusiasmo per i nuovi approcci sperimentali per colpire l’interleuchina 2 che sono in sperimentazione clinica.

Sono incoraggianti anche i risultati della sperimentazione clinica di un farmaco sperimentale lenvatinib che prende di mira una via del fattore di crescita tumorale. Quando il farmaco in combinazione con pembrolizumab è stato testato in pazienti con melanomi avanzati precedentemente trattati con altre terapie, un quinto di loro ha risposto all’innovativo trattamento di combinazione, ha osservato il dottor Tawbi.

“Tutti questi studi potrebbero influire sullo standard di cura nei prossimi due o tre anni”, afferma il dott. Luke. “È davvero entusiasmante vedere come [una migliore comprensione della] biologia si è trasformata in studi clinici che potrebbero cambiare le opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti”.

Trattare i pazienti nelle fasi precedenti del melanoma
Giasone Luca

Il trattamento dei pazienti con melanoma in stadio 2 e 3 con trattamenti sistemici dopo l’intervento chirurgico, la cosiddetta terapia adiuvante, sta diventando sempre più comune, hanno osservato diversi relatori. “Ogni volta che troviamo cose che funzionano nel contesto metastatico, vogliamo vedere se funzioneranno anche prima in modo da poter curare i pazienti prima che diventino metastatici”, ha sottolineato il dott. Tawbi.

Ha notato che i pazienti con stadi 3B-D “hanno una malattia metastatica sotto mentite spoglie: le metastasi ci sono ma non le hai ancora trovate, quindi devi davvero fare qualcosa al riguardo”. Ora è standard di cura trattare i pazienti con melanoma in stadio 3 con gli stessi farmaci usati per trattare quelli con malattia in stadio 4 e gli studi rivelano che questi farmaci hanno un’efficacia simile in entrambi i gruppi.

Quanto intensamente trattare questi pazienti è ancora discutibile, ha osservato il dott. Tawbi, sottolineando uno studio che ha scoperto che l’immunoterapia del punto di controllo combinato ai pazienti in stadio 3 non era più efficace di un solo farmaco immunoterapico. Un quarto dei pazienti con stadio 3 non presenta recidive 10 anni dopo la diagnosi anche senza trattamento, quindi i medici devono anche bilanciare i possibili benefici della terapia sistemica con i rischi di effetti collaterali importanti. Quindi, entrambi i dottori. Atkins e Luke hanno sottolineato la necessità di marcatori molecolari che indichino la probabilità dei pazienti di sperimentare effetti collaterali, nonché marcatori che possano indicare chi potrebbe trarre beneficio dal trattamento adiuvante, entrambe aree importanti della ricerca futura.

Il dottor Luke ha sottolineato che alcuni pazienti con stadio 2B-C hanno anche una malattia ad alto rischio che può ripresentarsi e attualmente hanno una sopravvivenza peggiore rispetto ad alcuni pazienti con melanoma allo stadio 3. In uno studio clinico da lui condotto, i ricercatori hanno dimostrato che il farmaco immunoterapico pembrolizumab ha migliorato la sopravvivenza libera da recidiva a un anno dal trattamento nei pazienti con melanoma in stadio 2B/C, rispetto a nessun trattamento, rendendolo lo standard di cura per questi pazienti, ha affermato. .

I ricercatori stanno anche trattando sperimentalmente i pazienti con melanoma in stadio 3 prima dell’intervento chirurgico (chiamato impostazione “neoadiuvante”) con risultati incoraggianti. Il dottor Tawbi è stato entusiasta di riferire che quando i medici hanno somministrato a tali pazienti nivolumab con relatlimab prima dell’intervento chirurgico, l’analisi del loro tessuto tumorale dopo l’intervento ha rivelato che quasi i due terzi di loro hanno avuto una risposta completa con effetti collaterali minimi o nulli. Sono in corso studi per determinare se questa terapia neoadiuvante offra maggiori benefici rispetto alla terapia adiuvante. Tuttavia, il dottor Atkins ha sottolineato che i trattamenti neoadiuvanti hanno l’ulteriore vantaggio di fornire segnali precedenti per mostrare se i trattamenti stanno funzionando nei tumori dei pazienti. Anche il dottor Rodabe Amaria dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha sottolineato che la terapia neoadiuvante è uno strumento di ricerca molto utile. “Incoraggio qualsiasi azienda farmaceutica che ha un nuovo composto o combinazioni a investire in un regime neoadiuvante perché puoi imparare così tanto – risposta, sicurezza, biomarcatori – con un piccolo investimento in pochi pazienti in un breve periodo di tempo. Il potenziale di ricerca con il trattamento neoadiuvante non ha eguali e dovrebbe essere preso in considerazione per andare avanti”, ha affermato.

Il Dr. Luke ha concluso il suo discorso principale dicendo: “Il melanoma era il cancro che ha reso il cancro cattivo [un decennio fa], e ora è il cancro con forse le opzioni più terapeutiche rispetto a qualsiasi altro cancro là fuori”.