Immunoterapia

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Il sistema immunitario fa in modo che il tuo corpo distingua le proprie cellule sane da quelle anormali o estranee o da altri microrganismi. Questi invasori stranieri comprendono virus, batteri e altri organismi che causano varie patologie. Poiché il cancro trae origine dalle cellule normali del nostro organismo, è molto difficile per il sistema immunitario riconoscere come estranee le cellule cancerose.

Come il tumore primario si sviluppa e inizia a moltiplicarsi (proliferare) e quindi a penetrare, queste cellule cancerose esprimono dei marcatori conosciuti come antigeni nella loro superficie. Quando il sistema immunitario riconosce l’antigene, il tuo corpo manda segnali (infiammazione) che dirigono le cellule immuni al tessuto dove si trovano le cellule cancerose e le innescano per distruggere o limitare le cellule che proliferano e penetrano i tessuti.

Gli approcci immunoterapeutici riconosciuti comprendono:

• Interferone: Per saperne di più (Intron A / Sylatron) clicca qui.
• Anticorpi immuno-modulatori (Yervoy): Per saperne di più (Yervoy) clicca qui.

Gli approcci immunoterapeutici sperimentali comprendono:

• Anticorpi immunomodulatori
• Traferimento di cellule T e dendritiche adottate
• Vaccini
• Citochine stimolanti il sistema immunitario
• Biochemioterapia

Anticorpi immuno-modulatori

Ipilimubab (Yervoy) è un anticorpo immunostimolatore che agisce bloccando il recettore CTLA4 sulla superficie delle cellule T. Due studi randomizzati hanno dimostrato che ipilimubab aumenta la sopravvivenza in pazienti con melanoma se comparato con un classico chemioterapico (dacarbazina) o con un vaccino peptidico (gp100).

Nuove terapie allo studio al momento includono:

• Il recettore PD-1 (Programmed-Death-1, morte programmata-1) è un recettore immuno-inibitore espresso dai linfociti attivati. Sia il recettore che il ligando possono essere bloccati con specifici anticorpi. Gli anticorpi che riconoscono PD-1 includono BMS936558 (anche conosciuto come MDX-1106 o ONO-4538) e MK-3475, che sono al momento in sviluppo clinico. Dati clinici preliminari hanno dimostrato un’attività incoraggiante in alcuni pazienti con melanoma ed altri tumori.
• CD-40 è una molecola presente sulla superficie delle cellule CD8, che può essere stimolata da un anticorpo monoclonale come CP-870,893. Questo anticorpo ha mostrato una incoraggiante attività come monoterapia in pazienti con melanoma ed è stato studiato in combinazione con anticorpi CTLA-4-bloccanti.
• CD137 fornisce segnali costimolatori alle cellule T. L’attivazione di anticorpi verso CD137 induce una regressione del tumore in modelli animali. Un anticorpo in grado di attivare CD137 (BMS-663513) è al momento agli studi clinici per il trattamento del melanoma.
• X-40 è espresso dalle cellule CD4 attivate ma non dormienti, e il suo ruolo primario è quello di essere un recettore costimolatore per le cellule CD4. Un anticorpo in grado di riconoscere OX40 è stato testato nel melanoma.

Trasferimento di cellule-T e cellule dendritiche (DC) adottate

La terapia a base di cellule-T adottate è un metodo di trattamento che usa le cellule-T proprie del paziente, o le cellule dendritiche, che sono incrementate in numero e modificate in laboratorio al fine di aumentare la loro funzionalità, e poi reintrodotte nel paziente. La maggior parte degli studi clinici hanno usato TILs (linfociti infiltranti il tumore), ovvero le cellule immuni che sono presenti all’interno del tumore, come base cellullare per questa terapia. I pazienti che sono trattati con questo metodo devono prima sottoporsi ad una resezione del tumore; quindi, i TILs sono isolati in laboratorio, aumentati di numero ed attivati. Quando le cellule sono pronte per essere reintrodotte, il paziente deve ricevere alte dosi di chemioterapia per sopprimere il sistema immunitario. Altrimenti, le cellule iniettate potrebbero essere soggette a rigetto e rese non funzionali. Infine, le cellule sono reintrodotte nel paziente.

In uno studio clinico recente più del 50% dei pazienti ha risposto alla terapia, nonostante il metodo di selezione dei pazienti e la generale mancanza di accesso a tale trattamento renda impossibile fare un quadro generale dei risultati in questo momento. Questo grado di risposta non è ancora stato riportato in pazienti con melanoma trattati con l’immunoterapia, e questi risultatati non sono stati confermati in altri centri.

Recentemente sono stati fatti dei tentativi di usare cellule del sangue piuttosto che quelle derivanti dai tumori. Queste cellule sono state modificate geneticamente usando retrovirus, così che da risultare dopo il trattamento specifiche per il melanoma. I pazienti hanno ricevuto alte dosi di chemioterapia prima dell’infusione di tali cellule. Solo il 12% dei pazienti ha risposto, tuttavia più pazienti sono risultati idonei per tale trattamento rispetto allo studio clinico descritto in precedenza. I ricercatori stanno al momento cercando di migliorare questo metodo.

Tale tipo di terapia si può praticare sono in pochi e selezionati centri in giro per il mondo, ed è ancora in fase di sviluppo. Al momento, ci sono una moltitudine di studi clinici disponibili che usano differenti approcci di cellule adottate in pazienti con il melanoma.

Vaccini

Il cancro si origina dal tessuto normale del corpo umano, di conseguenza il sistema immunitario potrebbe non essere in grado di riconoscere le cellule cancerose come corpi estranei così come fa con virus e batteri. Il risultato, è che potrebbe non combattere il cancro come fa con le altre malattie infettive.

Il vaccino o immunoterapia attiva tumore-specifica è una forma sperimentale di trattamento che stimola il sistema immunitario a riconoscere gli antigeni nelle cellule tumorali. I vaccini anticancro sono trattamenti immunoterapeutici che cercano di stimolare il sistema immunitario contro i vari tumori. Contengono cellule cancerose, o parti di cellule, antigeni purificati conosciuti come proteine, peptidi (pezzi di proteine) o altre molecole che marcano il cancro. Sono iniettati sei pazienti sia per via intradermica, o per via endovenose o nel sistema linfatico.

Ci vuole tempo prima che il corpo costruisca le proprie difese, quindi gli effetti benefici del vaccino possono essere visti anche dopo mesi. Tuttavia, quando successo, i vaccini possono promuovere il restringimento del tumore per una durata di tempo più lunga che la chemioterapia, e causare meno effetti collaterali che la chemioterapia e altre forme di immunoterapia come ad esempio l’interferone e l’interleuchina. Sfortunatamente, solo circa il 5% dei pazienti ha un restringimento del tumore con i vaccini a disposizione.

Vaccini a cellule tumorali

I vaccini a cellule tumorali usano cellule melanomatose ottenute da cellule tumorali rimosse durante l’intervento chirurgico.

Tali cellule possono derivare dal paziente, da un altro donatore o da più donatori.

• Vaccini allogenici: sono fatti dal cellule tumorali prelevati da individui che però non sono i pazienti che poi dovranno essere trattati
• Vaccini autologhi: sono costituiti da antigeni del melanoma presi dalle cellule cancerose del paziente

Vaccini con antigene associato al tumore

I vaccini con antigene associato al tumore sono costituiti da antigeni specifici isolati da specifiche cellule tumorali o prodotti da sintesi chimica o genetica. Gli antigeni sono combinati con sostanze, cellule o organismi che li portano al sistema immunitario.

Vaccini al momento allo studio includono:

• Vaccini peptidici: uno studio clinico randomizzato di fase III di un vaccino peptidico con il peptide MAGE-A3 in pazienti in cui il melanoma era stato operato chirurgicamente, è stato completato di recente e si stanno aspettando i risultati. Un altro studio di fase III ha mostrato benefici derivanti dall’aggiunta del vaccino peptidico gp100, derivato da antigene del melanoma, alla terapia ad alta dose di IL-2, in pazienti con melanoma metastatico. Sfortunatamente, questo vaccino non è disponibile per l’uso al di fuori degli studi clinici.
• Vaccini virali: i vaccini hanno la straordinaria capacità d’infettare le cellule e stimolare una risposta immune. OncoVEX è un nuovo tipo di vaccino che al momento si trova in fase III degli studi clinici. Studi preliminari hanno dimostrato risultati promettenti. Questo vaccino deriva dall’herpes virus ma viene modificato in modo tale da non causare una infezione virale. Viene iniettato nel tumore e dopo l’iniezione il virus si può replicare solo nelle cellule tumorali causandone la morte. Inoltre, l’azione di tale vaccino è aumentata da un immunostimolatore, GM-CSF. Il sistema immunitario attivato può quindi combattere i tumori che non sono stati trattati con il vaccino tumorale.
• Vaccini a cellule dendritiche: i vaccini a cellule dendritiche sono efficaci cellule presentanti l’antigene. Sono particolarmente efficaci nell’allertare lecellule T-helper a riposo della presenza di materiale estraneo all’organismo. I vaccini a cellule dendritiche usano cellule dendritiche per portare e presentare gli antigeni del melanoma al sistema immunitario, attivando la risposta immune.

Citochine immuno-stimolanti

Le Citochine sono proteine secrete da numerose cellule nel corpo umano e regolano molti processi fisiologici compreso le risposte immuni. Interleuchina 2 ed interferone, entrambe citochine immunostimolanti, sono state approvate per il trattamento dei pazienti con melanoma. Altre citochine immunostimolanti sono IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, e IL-21 e sono tutte in fase clinica di sviluppo per il trattamento del melanoma.

Biochemioterapia

La biochemioterapia è l’uso simultaneo della immunoterapia insieme con la chemioterapia. Studi clinici hanno valutato l’efficacia della biochemioterapia come adiuvante per il trattamento del melanoma ad alto rischio, e come terapia come agente singolo per il melanoma in fase avanzata.

Molteplici studi hanno dimostrato che la biochemioterapia può diminuire le dimensioni del tumore più frequentemente che la chemioterapia, sia a singolo agente sia in combinazione. Non ci sono prove scientifiche tuttavia che la biochemioterapia sia più efficace nel migliorare la sopravvivenza paragonata al trattamento del singolo agente, della chemioterapia combinata o della immunoterapia a singolo agente. In più, studi hanno dimostrato che questa forma di terapia è associata a effetti collaterali più pesanti da sopportare.

Data la mancanza di significativi benefici nella sopravvivenza in molti studi condotti in centri specializzati, la biochemioterapia non è un trattamento raccomandato con i dati a disposizione.

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